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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝药物设计发现史 ,NAs经过修饰 ,被细胞或病毒酶识别

核苷或核苷(酸)类似物(NAs)发现至今,其早期设计不仅局限在乙肝病毒(HBV),还包括HIV、HCV 、单纯疱疹病毒(HSV) 、水痘带状疱疹病毒(VZV)以及人巨细胞病毒(HCMV)等抗病毒药物方向 。

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乙肝药物设计发现史 ,NAs经过修饰,被细胞或病毒酶识别

总体来看,核苷(酸)类似物(NAs)的广谱抗病毒设计潜力 ,支持它们在各种疾病的发展前景,以治疗或预防全球范围内已有或新出现的传染病 。核苷以及核苷(酸)类似物是全球重要的抗病毒、抗寄生虫和抗癌治疗药物,已广泛应用在临床中。核苷是由一个糖部分和一个核碱组成 ,而核苷酸是由一个糖部分、一个核碱和至少一个磷酸盐或类似磷酸盐组成。

经过修饰的核苷和核苷(酸)类似物,可以模拟自然核苷和核苷酸结构,能够被细胞或病毒酶识别 。许多策略如开环,N-conjugation卤化 ,曾提出设计新型核苷或核苷(酸)类似物,如无环柔性水泥类似物,二环嘧啶核苷类似物 ,咪唑吡啶核苷类似物。除了n-核苷类似物的发展 ,c-核苷类似物也被科学家考虑,因为它们对磷酸化酶引起的磷酸化降解,更具有稳定抗性。

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全球相关领域的药物化学家关注到 ,n-核苷通过一个氮将其糖部分连接到其核碱上,而c-核苷使用一个碳原子代替氮将糖部分连接到核碱上 。现有已批准的小分子化合物中,它们可用于治疗病毒感染和癌症等 ,根据它们的化学结构,可以分为腺苷核苷酸类似物,比如富马酸替诺福韦酯(TDF) 、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF);

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胸腺嘧啶核苷类似物 ,溴呋啶(带状疱疹病毒,brivudine);鸟苷类似物,如伐昔洛韦(Valacyclovir)等。这些化合物的抗病毒作用机制 ,其中核苷和核苷(酸)类似物模仿天然核苷的结构,可以被细胞和病毒酶,例如DNA和RNA聚合酶识别。由于它们的结构修饰 ,还能够破坏或终止病毒复制和生物过程 。CXCR4抑制剂plerixafor ,可以阻断CXCR4与其天然配体CXCL12的相互作用,从而将CD34+干细胞从骨髓动员到外周血。

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现有已获批的核苷(酸)类似物中(截止2021年初),包括治疗HIV和HBV的富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF ,Vemlidy®);阿德福韦(HBV)等。目前来看,在全球范围内最受欢迎的抗病毒药物之一,即针对HIV和HBV的富马酸替诺福韦酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺 。在1993年 ,科学家曾经在动物实验中,研究了上述药物。

比如,替诺福韦(R)-9-(2-磷酸基甲氧基丙基)腺嘌呤(R)- pmpa)对MT-4细胞的抗HIV-1 (EC50 = 5.9±0.45 μM)和HIV-2 (EC50 = 4.9±0.45 μM)的抑制作用。在恒河猴中 ,在病毒接种前的48小时、接种后4小时或接种后的24小时,进行皮下注射替诺福韦,可以预防免星辉代理【QQ223345】疫缺陷病毒感染 ,且无毒性 。为了增加口服生物利用度,替诺福韦此后衍生为其口服前药形式,称为替诺福韦二吡呋酯 。

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替诺福韦二吡呋酯 ,进行两次细胞内磷酸化后 ,成为替诺福韦二磷酸的活性代谢物,作为链终止因子,阻断了HIV逆转录酶与HBVDNA聚合酶。该化合物 ,在全球范围内自2001获批以来,富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 作为高活性抗逆转录病毒治疗的支柱HAART,在HIV治疗中得到了广泛应用。

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