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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝新策略线索,多国科学家阐述 ,低氧诱导因子调节意义

慢性乙肝病毒感染是肝脏疾病和肝细胞癌的主要原因 。缺氧诱导因子(hfs)是炎症标志 ,也是肝脏免疫和代谢的关键调节因子,但它们在HBV复制中机制作用尚不清楚 。HBV在天然的缺氧器官肝脏内的肝细胞中复制,然而 ,大多数研究是在大气氧条件下进行,而在大气氧条件下,低氧诱导因子(hif)是无活性的 ,因此,近期科学家研究并揭示了hif在调节HBV复制中的作用。

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乙肝新策略线索,多国科学家阐述 ,低氧诱导因子调节意义

英国牛津大学纳菲尔德医学院、中国医学科学院牛津研究所(COI)等研究人员介绍,我们通过细胞培养 、动物模型 、人体组织和药理药物抑制hif-proyl羟化酶,研究了缺氧对HBV生命周期的影响。结果表明 ,在低氧下培养基于肝细胞的模型系统中,发现了hif在结合HBVDNA和激活基础核心启动子方向的新作用,可导致前基因组RNA和新生HBV颗粒分泌增加 。

本实验的肝病毒科所有灵长类成员 ,存在的缺氧反应元素 ,突出了hif在调节这一病毒家族中的进化保守作用。在调节HBV转录中作用表明,这种病毒已经进化到利用hif信号通路在肝脏低氧环境中持续存在。我们的研究表明,在研究HBV-宿主相互作用时 ,考虑氧气供应的重要性,这一发现为更好地理解和治疗慢性HBV感染提供了星辉代理【QQ223345】创新途径 。

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HBV是肝病毒科成员,通过共价闭合环状DNA(cccDNA)基因组的外排体复制。cccDNA ,已被称为病毒小染色体,其中基因表达受到DNA甲基化、宿主RNA聚合酶II和转录因子的调控。病毒复制主要取决于cccDNA库的大小及其转录活性,宿主因子如肝细胞核因子4α (HNF4α) ,已有被报道调控HBV复制 。明确调节HBV pgRNA发生和半衰期的宿主因子作用,将增加我们对乙肝病毒生命周期的理解和抗病毒药物设计。

为了研究hif在HBV生命周期中的作用,首先评估了病毒基因组是否编码HREs。从HBV数据库中筛选&星辉代理【QQ223345】gt; 7000个HBV序列 ,发现了增强子I(1236-1240)内的HREs和增强子I和II之间的反义基序(EnhI/II)(1604-1599) 。肝病毒科NCBI参照基因组分析显示,除HBV H基因型外,所有人类、高等灵长类和土拨鼠病毒 ,都编码这两个基序。

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猴子 、蝙蝠、啮齿动物和鸟类病毒基因组缺乏这些基序 ,这表明hif在调节这个家族的灵长类成员中,扮演了保守进化角色。本研究人员为了评估这一假设,使用授权的PHD抑制剂FG-4592 (Roxadustat)稳定HIF的表达 。由于HIFα亚型表达在不同的细胞类型中存在差异 ,发现FG-4592可以诱导肝癌HepG2细胞中,HIF-1α和HIF-2α的表达 。

用编码EnhI/II和基础核心启动子(HBV-Luc)的质粒转染HepG2细胞或对照hr -荧光素酶显示,FG-4592诱导了两个报告基因显著的、时间依赖性的激活。以往 ,大多数HBV的体外复制研究都是在大气氧水平(18%)下进行,而hif是不活跃的,因此它们在病毒复制中的作用被忽视了。本研究人员介绍 ,我们评估了hif信号对HBV复制的影响,并揭示了hif在激活病毒转录方向的积极意义,这可能在未来 ,为HBV新的治疗策略提供新线索 。

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本研究有几个亮点值得关注,灵长类肝病毒科编码保守的缺氧反应。缺氧引导因子结合HBVDNA,并激活基础核心启动子。低氧诱导因子和低氧药理学稳定性 ,增加HBV转录和粒子发生 。敲除研究表明 ,HIF-1α和HIF-2α在调节HBV转录中的作用,为沉默HBV cccDNA提供新治疗方法。上述研究背景 、方法和结论,已于2021年1月29日发表在Journal of Hepatology上。

研究单位包括英国牛津大学纳菲尔德医学院、中国医学科学院牛津研究所(COI)、德国慕尼黑Technische病毒学研究所 、德国感染研究中心(DZIF)、意大利诺瓦拉转化医学系、英国伯明翰大学炎症与免疫治疗研究所 、法国斯特拉斯堡病毒病研究所、德国海德堡癌症研究中心(DKFZ)慢性炎症与癌症研究室、英国剑桥大学剑桥医学研究所 、英国牛津大学肿瘤学系 ,牛津放射肿瘤研究所 。

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