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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝药研探索 ,代表性药物靶标,核衣壳形成及RNAi干扰

科学界不断在深入探索乙肝病毒(HBV),这对于开发慢性乙肝研究药物有什么直接帮助吗?这是许多读者心里的疑问 ,小番健康认为,更好了解HBV对新疗法其他药物靶标开发有用处,比如 ,乙肝病毒核衣壳形成就是病毒生命周期当中,不可或缺的重要步骤,这也是目前在研乙肝药物中比较常见的靶点 。

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乙肝药研探索 ,代表性药物靶标 ,核衣壳形成及RNAi干扰

乙肝病毒是一种DNA病毒,最开始包装其基因组的一种RNA形式,也就是前基因组。在被感染细胞中 ,感染基础则是细胞核里面的乙肝病毒,即共价闭合环状DNA(cccDNA)。它是一种持续的染色质附加体,蛋白质补体还含有HBV核心或衣壳蛋白(Cp) 。虽然 ,HBV病毒表面上被科学界认定为一种DNA病毒,但它的衣星辉代理【QQ223345】壳蛋白RNA相互作用的功能,却可能与RNA病毒相近。

因为乙肝病毒在组装过程当中 ,包装了pgRNA,HBVRNA必须以支持逆转录的方式包装,并通过包装类似信号的RNA基序来促进。前期都曾经介绍 ,HBV生命周期十分复杂,为了完成正确的组装病毒过程,HBV需要完成一些小目标 ,比如 ,鉴定全长pgRNA;在该RNA周围,组装一个准等价的Cp外壳;在降解模板同时,还要用衣壳化的P蛋白 ,完成pgRNA的完全逆转录;完整复制ssDNA链,形成部分dsDNA基因星辉代理【QQ223345】组 。

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以往在关于HBV空衣壳装配的体外研究中,需要Cp构象变化来触发成核。已知侯选的小分子抗病毒治疗剂 ,可以作为驱动HBV组装的变构效应物。在这个方向研究还包括HBV Cp构象柔韧性的广度,都说明小分子或基因组序列,可以把结构的整体限制为特定的活性或非活性形式 。按照这种方法 ,科学界才逐渐确定了其他治疗靶标 。

RNAi干扰,对HBV药物开发有哪些用处?

RNAi是应用在HBV药研的另一个探索方向,当然 ,科学界主流观点是,最理想的情况还是必须针对慢性乙肝患者消除所有的病毒复制中间体,特指共价闭合环状DNA(cccDNA)。RNAi是目前具有吸引力的一种替代方法 ,研究集中度比较高的方向包括RNA干扰效应子、核酶 、反义寡核苷酸以及基因编辑工具。在深入了解乙肝病毒生命周期之后 ,才会导致更好的HBV感染模型和新后选药物被科学家开发出来,随后才是进入临床前研究和III期临床试验 。

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HBV病毒是一种包膜很小的肝细胞性颗粒,其中包含一个不完全封闭的双链DNA基因组。这个基因组编码4个部分重叠的开放阅读框。目前 ,全球正在开发的在研乙肝新药机制和以往药物大部分是不同的,即简单的讲,目前候选药物作用在HBV生命周期与以往药物作用步骤不相同 。全球获准HBV药物主要是免疫调节剂 ,也就是我们所了解的干扰素(IFN)-α和PEG化的IFN-α。

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干扰素作用机制是,刺激人体免疫系统来清除感染的肝细胞。另一个获批大类是核苷或核苷(酸)类似物,例如 ,拉米夫定、替比夫定、阿德福韦 、恩替卡韦以及替诺福韦酯,它们主要作用机制是抑制逆转录 。但是,它们比较少能够清除HBV ,长期使用还可能导致耐药病毒株发生以及毒性。这些现状,都在促使科研人员更深入探索HBV生命周期,从而确定新的药物靶标 ,以上介绍的乙肝病毒核衣壳形成和RNAi干扰 ,都是具有代表性的新乙肝药物靶标。

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