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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝ASO对比RNAi,作用机制相近,GSK两种候选药物已进入II期

反义寡核苷酸(ASO) ,是全球科学家基于开发乙肝在研新药重要方向之一。ASO是短的合成核酸片段,可以特异性结合靶RNA序列以形成DNA:RNA杂交体(用于反义DNA)或RNA:RNA双链体(用于反义RNA) 。

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乙肝ASO对比RNAi,作用机制相近 ,GSK两种候选药物已进入II期

这主要可能通过核糖体阻断,以阻止逆转录或翻译,或者诱导RNA:DNA杂交体的RNase H介导的RNA切割。反义寡核苷酸最初是在1990年被应用于抗乙肝病毒方面 ,全球已有许多关于ASO在基因疗法方向的研究,支持其在HBV领域药物开发的潜在作用。一些研究指出,靶向非编码序列(比如包装和聚腺苷酸化信号)的反义寡核苷酸 ,还可以有效抵抗HBV复制 。

反义寡核苷酸应用于乙肝药物开发,主要面临的问题是,不稳定性、细胞内传递效率低下、对靶标亲和力不足和与反义寡核苷酸相关毒性等。一些研究已经提供富有建设性进展 ,如ASO可轻松在碱基 、磷酸二酯基和糖上进行修饰 ,用于增加对靶标的稳定性、溶解性、特异性和亲和力。磷酸骨架最常被修饰的目标是,通过使用硫原子(硫代磷酸酯)或甲基(甲基膦酸酯)取代一个氧原子 。

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全球已有通过连接寡核苷酸的2'O原子和4'C原子,把核糖环锁定的反义锁定核酸(LNA)已成功用于HBV ,没有发现毒性证据。磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(PMO)是DNA样的ASO,其脱氧核糖被六元吗啉代环取代,磷酸二酯键被不带电的磷酸二氨基酯键取代 ,都显示出优越的性能,一些PMO已经进入临床试验阶段。

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载体和靶向部分(例如阳离子脂质体和胆固醇),已有被科学家成功地用于提高抗HBV ASO的细胞摄取 。在鸭子HBV(DHBV)模型当中 ,基于聚乙烯亚胺的反义寡核苷酸递送,可导致病毒血症显著下降,并伴随着肝内HBVDNA 、RNA、核心抗原和表面抗原水平降低。通过将ASOs与配体连接 ,以进行受体识别,进而靶向肝细胞可以促进受体介导的内吞作用摄取,并显著抑制乙肝病毒复制。

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目前 ,全球基于反义寡核苷酸(ASO)正在开发乙肝在研新药的主要有Ionis公司和葛兰素史克星辉代理【QQ223345】公司合作开发的GSK836(IIa期)和GSK404(II期) ,Aligos Therapeutics 公司的ALG-020572和ALG-001075(临床前研究)等 。ALG-020572和ALG-001075是Aligos公司的ASO候选药物,在今年第30届亚太肝脏研究协会(APASL)年会上,该公司展示了4项研究进展:

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为该公司ASO候选药物 ,非临床研究中在慢性乙肝患者中评估了上述两种研究药物的安全性和有效性,结果表明,相比同类反义寡核苷酸(ASO) ,ALG-020572和ALG-001075表现出更高优势 。从药物作用机理上,ASO主要通过和HBV的mRNA结合,进而阻止转变为病毒蛋白 ,起到抑制HBV复制作用。因此,反义寡核苷酸与RNAi疗法,都属于基因新疗法 ,后续上述研究药物如有进展,小番健康将继续跟进(以上研究药物未上市,正在进行临床试验以评估其安全性和有效性)。

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