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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝国产在研新药TQA3729 ,I期临床,评价耐受性及药代动力学

作为具有催化功能的小分子RNA,靶向乙肝病毒的核酶也是乙肝药物开发的热门课题之一。简单的讲 ,核酶是催化活性的反义RNA分子 ,它们的催化特性与独立于细胞途径起作用的能力,是利用基因治疗开发乙肝新药具有吸引力的方向之一 。

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乙肝国产在研新药TQA3729,I期临床 ,评价耐受性及药代动力学

通常潜在的治疗性核酶,应包含特异性RNA结合的反义序列核靶标裂解酶结构域。天然存在的核酶类别包括一类内含子 、二类内含子、核糖核酸酶P等。核糖核酸酶P通过切割星辉代理【QQ223345】5'前导序列来催化前体tRNA(pre-tRNA)的成熟,而一类和二类组内含子则催化自我剪接 ,以促进其自身从pre-mRNA,pre-tRNA和pre-rRNA的切除 。

在以往研究中,较大核酶中核糖核酸酶P已被研究用于对抗病毒的酶 。可以通过把催化域连接到和靶标互补的外部引导序列 ,进而修饰核糖核酸酶P核酶。利用真核系统的特性自然编码核糖核酸酶P,并设计针对pgRNApre-S1和表面区域的不含核糖核酸酶P的外部引导序列。这可以导致细胞内的核糖核酸酶P募集,并显著抑制HBV病毒基因表达 ,同时,以往科学家还在细胞培养和HBV复制鼠模型中,观察到HBVDNA水平降低 。

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靶向核心、S 、pol以及X ORF的发夹状核酶 ,可以有效切割靶RNA ,并抑制肝源性细胞中的HBV复制。锤头状核酶,它是一种可逆性剪接星辉代理【QQ223345】的RNA分子,基于其小分子结构 ,目前也是潜在针对乙肝病毒最具特征和最经常使用的小核酶。它们的结构包括由保守的短接头序列隔开的3个碱基对的螺旋 。螺旋II是催化结构域,而螺旋I和III序列,特异性方式和靶标杂交。

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由于丁肝病毒(HDV)具有相同的嗜性 ,并需要乙肝病毒复制,因此,已被用于促进针对pgRNA中X和核心序列的锤头状核酶的靶向递送。以往基于这种方法的动物试验观察到 ,由HDV表达的核酶可降低HBV转录本 、e抗原(HBeAg)分泌和HBV基因组 。缺乏迷你酶的锤头状核酶,目前已有科学家将其设计,并显示出具有催化活性。

半合成酶 ,可以抑制乙肝表面抗原的表达,并抑制HBVDNA复制。虽然这种小核酶应具备小,而且多 ,溶液合成等基础 ,但与全长核酶相比时,它们应用后的活性受到很大限制 。这种潜在新方法与以往抗HBVDNA方法对比,核酶由于具有较低的细胞内效率 ,因此,也延迟了核酶抗乙肝病毒新疗法应用在临床试验的进程。

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延伸阅读:乙肝国产在研新药TQA3729胶囊获批临床,启动I期临床试验

TQA3729是正大天晴药业1类新药。去年八月末 ,该研究药物获批临床试验默示许可,适应症:拟用于治疗慢性乙型肝炎 。值得一提的是,正大天晴药业已有10多种肝病药物获批上市 ,其恩替卡韦分散片也是我国国内首仿,是目前乙肝一线抗病毒药物 。

正大天晴药业旗下另有一种乙肝在研新药TQ-A3334片,已于去年进入IIa期临床试验中。其IIa期研究题目为评价TQ-A3334+ETV对未经治疗或血清HBVDNA阴性慢性乙肝患者的安全性与有效性 ,该研究为联合用药方案,预计将在2021年12月末完成。TQ-A3334是一种TLR7受体激动剂 。

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去年末,正大天晴药业新获批临床默示许可的在研乙肝新药TQA3729 ,目前正在招募I期临床试验受试者 ,该药物具体试验机构为首都医科大学附属北京佑安医院。I期研究课题:TQA3729在健康受试者及慢性乙肝患者中耐受性和药代动力学的I期试验,登记号:CTR20202401(关于1类新药TQA3729获批临床,可见正文附图 ,来自药品审评中心和药物临床试验登记与信息公示平台)。

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