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星辉代理【QQ223345】原标题:乙肝RNA干扰 ,相较反义分子及核酶,增加化学修饰稳定性及特异性

上一章小番健康介绍了靶向HBV的核酶新方法的可能性和局限性 。RNA干扰(RNAi)用于对抗HBV感染,已被全球许多药企用于潜在新药研发。包括最早应用RNAi的药物ARC-520 ,也是使用这种方法。

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乙肝RNA干扰,相较反义分子及核酶,增加化学修饰稳定性及特异性

RNAi是高度保守的序列 ,依赖性基因沉默途径 ,涉及调节广泛的细胞过程 。RNAi机制是通过表达包括双链RNA发夹区的初级microRNA(pri-miRs)启动的。Pri-miR在由细胞内切核酸酶催化的连续核与胞质切割步骤中加工。Pri-miR最初由Drosha RNase III处理,该酶和双链RNA(dsRNA)星辉代理【QQ223345】结合伴侣Di George Critical Region 8(DGCR8)蛋白协同作用 。

这能够产生前体miRs(pre-miRs),它被Dicer转运到细胞质中进行进一步切割 ,从而产生21-23 bp的成熟miR双链体 。随后再把成熟的miRs掺入含有Argonaute 2(Ago2)的RNA诱导沉默复合物(RISC)中。选择一条链作为引导,其余的链随后从RISC降解或释放。引导链和靶mRNA杂交,以促进降解或翻译抑制 。

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RNAi途径 ,是利用选择性沉默基因工具,也被科学家认为是抗病毒基因疗法的备选方案之一。RNAi与上一章小番健康介绍的反义寡核苷酸、核酶等基因方法相比,从使用RNAi开发候选药物进入临床试验中 ,表现出RNAi药物更具有效性。RNAi介导的基因沉默,可以通过使用类似于miR双链体,pre-miR或pri-miR的合成或表达的RNA序列(RNAi激活剂)来实现 。星辉代理【QQ223345】

通常科学家在合成激活剂时 ,会将其设计成为类似于miR双链体(短干扰RNA/siRNA),而表达的激活剂类似于pre-miR(短发夹RNA / shRNA和pre-miR模拟物)和pri-miR(pri-miR模拟物)。应用siRNA的主要优势有:更容易生产 、剂量控制以及化学修饰用于增加稳定性、特异性、降低免疫刺激作用等。由于它们在细胞质中,起作用而且不需要核传递 ,所以 ,在与DNA表达盒相比时,这种方法更容易实现有效的细胞传递 。

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siRNA可以使用免疫原性较低的非病毒载体成功递送,并且脂质体递送系统也是最经常使用的。箭头制药公司最早使用RNAi方法开发的ARC-520 ,其临床前数据总体也带给科学界许多期待。ARC-520包含2个胆固醇缀合的siRNA和一个靶向肝细胞的膜溶解肽(NAG-MLP) 。在其慢性HBV感染的黑猩猩模型中,2次注射后,ARC-520可令HBVDNA水平降低36倍 ,e抗原水平降低10倍,乙肝表面抗原水平降低80%。

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包括ARC-520进入到人体临床试验中,其I期临床也表现出良好安全性与耐受性;在慢性HBV感染患者中的IIa期研究中 ,ARC-520也显示对表面抗原明显降低作用,且耐受性良好(临床试验编号:NCT02065336)(随后因相关传递毒性问题,该研究药物被终止)。

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