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天顺2登陆平台【QQ223345】原标题:乙肝现有药物上市时间表,了解研发周期长,新药HH-003正进行Ib期

目前,全球针对乙肝病毒感染有2种方法,即干扰素α衍生物(IFNs)和核苷(酸)类似物(NAs)。介绍相关药物研发周期、上市时间、作用机理等,有助于更加深入地了解现有方法与新颖方法之间区别,以及药品研发周期长特点。

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乙肝现有药物上市时间表,了解研发周期长,新药HH-003正进行Ib期

干扰素α(IFN-α),于1991年首次获批应用于HBV感染。但科学家发现,将聚乙二醇链添加到IFN-α,能够显著改善其药理特性。因此,在2005年,IFN-α被其PEG化的对应物PEG-IFN-α所取代。现如今,主要有2种形式的P天顺2登陆平台【QQ223345】EG-IFN-α,即PEG-IFN-α2a(Pegasys©,罗氏公司Roche)和PEG-IFN-α、α2b(Pegintron©,默克公司)。

它们改善了药代动力学,并允许更长的半衰期,可以每周给药。PEG-IFN-α采用皮下给药,具有直接抗病毒和免疫调节活性作用。其主要不足之处是,仍会引起不良反应,包括流感样症状、骨髓抑制、疲劳和抑郁,且皮下给药也带来药物依从性低等问题。核苷(酸)类似物占据乙肝抗病毒药物主要市场,这类药物能够抑制乙肝病毒的逆转录酶活性,因此阻止HBVDNA复制。这是核苷类抑制乙肝病毒主要机理。

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这类药物大多数的活性形式是三磷酸,这是由于它们被肝细胞激酶磷酸化而产生的。核苷三磷酸脂类似物是RT的底物。在逆转录过程中,它们充当立即或延迟转录终止子,并阻止(-)和(+)HBV DNA链合成。这些核苷类似物都是口服给药,具有可接受的药代动力学和有限的药物相互作用。全球已获批针对乙肝病毒有8种NA,其中,恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺占据当前NA主流市场。

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从乙肝药品研发周期和上市时间看,全球首个批准针对HBV有效的NA,是拉米夫定(LAM)。LAM于1998年在美国获批上市,并以每日口服给药1次,未观察到更多副作用。LAM不再被广泛使用,主要原因是LAM不及后续开发出来的新药有效,且LAM在IV期后观察到多数CHB 1-5年内都会产生耐药性。LAM的长期使用受到与病毒RT活性位点YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基序突变相关的耐药性发展限制。

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在拉米夫定后,2002年阿德福韦酯(ADV)研发并上市,也成为继LAM后下一个获批的NA。ADV同样以每日服用1次,仅显示出很少副作用。2005年,恩替卡韦(ETV)获批上市,ETV也被全球临床医学专家证明具有出色耐药性,并可降低HCC发生率。2006年,替比夫定(LDT)被批准上市。2008年,富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF,Viread©)首次发布即上市。

2016年,富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF,国内名称富马酸丙酚替诺福韦)首次发布上市,其研发用于应对TDF的剂量限制性毒性。2017年,科学界发现了另一种类似物马来酸贝西福韦(Besivo),与替诺福韦相比,Besivo显示出降低骨骼与肾脏毒性特性。通过学习这些知识,有助于了解新药研发周期长,风险大特点。

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除以上介绍全球主流方法NA和IFNs之外,目前科学界还发现的HBV复制周期潜在靶标主要有,HBV进入抑制剂、靶向cccDNA、RNA干扰、反义寡核苷酸、HBV聚合酶抑制剂、衣壳组装调节剂或衣壳抑制剂等。许多人关心HH-003研究进展,试验题目:HH-003注射液在健康成年人中的Ia期临床研究,该Ia期研究已完成;试验题目:HH-003注射液在慢性乙肝患者中多次给药的安全性的Ib期临床研究,该Ib期研究正在进行中。

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