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天顺2登陆平台【QQ223345】原标题:乙肝在研新药联用,RNAi+CAM+NA,促使表面抗原水平显著下降

美国研究人员Ram w . Sabnis介绍,在一项多位点、I/2a期人体临床试验中评估了RNAi成分和小分子衣壳组装调节剂组合,在成人慢性乙肝志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。结果表明,RNA干扰(RNAi)与小分子衣壳组装调节剂(CAM)的联合使用,对乙肝病毒感染治疗有用,并将研究成果发表在ACS Medicinal Chemistry Letters杂志上。

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乙肝在研新药联用,RNAi+CAM+NA,促使表面抗原水平显著下降

这项联合研究旨在评估联合RNA干扰药物与衣壳组装调节剂组合治疗慢性乙肝的安全性和药理作用。该组合包括化合物A和RNAi成分,RNAi成分包括第一RNAi试剂,其SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 11,第二RNAi试剂的有效数量,其SEQ ID NO: 16和SEQ ID NO: 8,比例为2:1。研究对象为成年男女,年龄范围18-55岁,有无CHB。

报道了一个探索RNAi成分、化合物A和NA核苷类似物联合治疗的队列(即队列12)。结果表明,联合治疗耐受性良好,所有CHB患者的乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒载量(HBVDNA)和HBVRNA显著下降。在给药期间,乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝核心抗原(HBcrAg)的减少通常不那么明显。所有患者的乙肝表面抗原下降≥1.0 log10 IU/mL(90%)(最低范围从−1.01到−2.26 log10 IU/mL)。

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重要的化合物类(来自本研究)

乙肝e抗原阳性患者和e抗原阴性患者的表面抗原下降相似。本研究人员介绍,乙肝病毒(HBV),它是一种含DNA双链的嗜肝病毒。虽然DNA是一种遗传物质,复制周期涉及到一个反向转录步骤,将基因组前RNA复制到DNA。HBV被归类为肝病毒中的一员,属于肝病毒科。当被肝细胞摄取时,病毒核衣壳被转移至细胞核,DNA被释放。在那里,DNA链合成完成,并修复缝隙,得到3.2kb的共价闭合环状(ccc)超螺旋DNA。

cccDNA作为5种主要病毒mRNA转录的模板,分别为3.5、3.5、2.4、2.1和0.7kb。所有的mRNA都有5 '端帽并在3 '端聚腺苷化。所有5种mRNA在3 '端都有序列重叠。一个3.5kb的mRNA作为核心蛋白和聚合酶生产的模板。其他3.5kb mRNA编码前核,即可分泌的e抗原(HBeAg)。2.4和2.1kb的mRNA携带病毒大、中、小表面抗原的开放阅读框(ORF)pre-S1、pre-S2和S表达。

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关键结构(来自本研究)

0.7kb的mRNA编码X蛋白。HBV特异性RNA干扰(RNAi)制剂,已经被证明可以抑制乙肝病毒基因的表达。此外,乙肝病毒抑制剂,如小分子衣壳组装调节剂(CAM)可以结合到乙肝核心蛋白并干扰病毒衣壳组装过程,从而阻止聚合酶结合的pgRNA的包封。基于对以上乙肝病毒生命周期的深刻认识,本研究人员在应用中描述了RNA干扰(RNAi)制剂+小分子衣壳组装调节剂(CAM)+NA的联合治疗方案;

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对联合方案的生物测定、生物数据分析后,结论为RNAi+CAM+NA的组合对治疗乙肝病毒感染很有用。在这项I/2a期临床研究中的队列12中发现,所有参与者的HBsAg、HBV DNA和HBV RNA均显著下降。研究归属《 RNA:在药物化学领域开辟新局面》特刊一部分,已于2021年5月19日在线发布在国际期刊ACS Medicinal Chemistry Letters杂志上。

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