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天顺2登陆平台【QQ223345】原标题:乙肝药物研发问题,动物模型缺乏,简介HBV家族特点

目前,科学界认为乙肝病毒cccDNA是导致HBV持续进展到HCC的主要原因,为了预防HCC,首要目标必须清除或至少有效地促使cccDNA沉默。接下来,介绍一些HBV家族特点和药物研发难点。

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乙肝药物研发问题,动物天顺2登陆平台【QQ223345】模型缺乏,简介HBV家族特点

乙肝病毒属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)家族,有着十分紧凑的部分双链3.2kb DNA基因组,科学界也将其称为松弛环状DNA(rcDNA)。乙肝病毒的进入取决于胆汁酸转运蛋白人类-牛磺胆酸钠钠共转运多肽(hNTCP),这种多肽只在肝细胞中表达。在脱天顺2登陆平台【QQ223345】壳后,rcDNA被运输并释放到细胞核中。rcDNA包含多个损伤的DNA,并劫持肝脏DNA修复系统以形成稳定的HBVDNA分子,这个DNA分子,也被称为共价闭合环状DNA(cccDNA)。

cccDNA是一种染色的“微型染色体”,可以作为所有四个病毒基因产物(包膜(L,M和S),核心和X抗原(Ags)和病毒聚合酶)和pgRNA、前基因组RNA的转录模板。pgRNA可以逆转录为rcDNA,rcDNA被包含HBV包膜蛋白的脂质双层包裹,随后从宿主细胞中释放出来,从而完成整个乙肝病毒复制过程。科学界以往对乙肝病毒的认识总结如下:

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大体可将乙肝病毒认为是,具有宿主嗜性和狭窄感染特点,仅限于感染人类和黑猩猩的肝细胞。由于这些问题,也导致乙肝病毒的动物实验模型面临许多困难。乙肝病毒这种病原体,它几乎只感染人类肝细胞,以往科学界曾经在效率高度变化的PHH中建立HBV感染,但结果并不如人意。乙肝病毒还被科学界认为是一种“隐形”的病毒,这主要是因为它不会强烈诱导细胞内在的抗病毒防御途径。

目前,全球获批的两种用于HBV感染的方法是核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)。NAs包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和艾拉酚胺。NAs这条药物开发路径,主要源自科学家发现NAs可有效降低血清HBV病毒载量,但其也存在一定不足,即无法完全降低肝脏中HBVDNA或cccDNA。

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NAs作用机理是,抑制乙肝病毒聚合酶的逆转录活性,这种机理也表明它不能阻止回收rcDNA转换为cccDNA。干扰素被科学家开发问世后,主要是基于它能够降低cccDNA的转录活性,并且可以上调细胞免疫力。因此,科学家也认为干扰素-α既有抗病毒作用,还有免疫调节活性意义,包括诱导多种干扰素刺激基因(ISG),如IFN-α诱导蛋白27和APOBEC3A。

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这些ISG和IFN-α触发的APOBEC3A一样,可以抑制乙肝病毒基因表达和DNA复制或选择性脱氨基和降解cccDNA。干扰素主要面临问题是,许多显著副作用,并且实现持续病毒学应答的比例较低。值得一提的是,以往药物开发的NAs和IFN方向,都在抑制乙肝病毒复制方向被持续证明有效。目前,科学家除了正在针对cccDNA抑制剂和免疫新疗法外,例如,还在针对乙肝病毒进入、转录活性和组装研发在研新药物。这项新研究方向,和以往NA或IFN的机理是不同的。

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